Одной из первых коллекция музея была заложена минералогическая коллекция, которая включает в себя минералы и породы не только с алтайских, уральских рудников и заводов, но и многих европейских стран, а также их Гренландии и Южной Америки. Гордостью музейной коллекции являются два метеорита весом 5 и 1,5 кг, найденные на территории Ключевского района в 1986 г.
Археологическая коллекция насчитывает более 15 тысяч экспонатов (керамика, оружие, конская упряжь, украшения и многое другое) и отражает культурогенез и социогенез обществ Сибири, начиная с эпохи камня, заканчивая средневековьем. Одним из первых экспонатов, поступивших в музей, является изваяние барана тюркского времени, установленный на фасаде здания музея. Также в музее хранится коллекция каменных изваяний тюркского времени.
Этнографическая коллекция включает более двух с половиной тысяч предметов материальной и духовной культуры коренных, кочевых народов Сибири (алтайцев, телеутов, кумандинцев) и переселенцев (русских, украинцев, белорусов, немцев, чувашей, мордвы, татар, марийцев): костюмы, украшения, предметы быта, орудия труда, предметы культа и многое другое
Гордостью коллекции «Редкая книга» являются уникальные книги из библиотек Колывано-Воскресенских заводов с автографами крупнейших европейских исследователей.